Od nje su najviše patili stanovnici Osora zbog solana koje su se nalazile tik ispod bedema s južne strane grada. Malaričnost Osora spominju u svojim izvještajima mnogi pisci i putnici. Jedna takva bilješka slikovito opisuje stanje koje je vladalo u Osoru zbog te bolesti: "U Osoru su ljudi žuti od malarije kao vosak". Mnogi su sa strane željeli pomoći Osoranima. Neki su tvrdili da malaričnost uzrokuju visoki gradski bedemi koji onemogućavaju strujanje zraka pa je u gradu zrak "ustajao", što pogoduje malariji. Savjetovano je da se bedemi po visini "skrate" što je i učinjeno. Time se Osor, međutim, nije riješio malarije koja je i nadalje mučila stanovnike.
Bilo je i onih koji su shvatili da malariju uzrokuju komarci kojima su legla solane koje se nalaze uz grad. Polovicom 15. stoljeća osorski biskup Simone de Valle je od vlade u Veneciji isposlovao da se poruše. To je učinjeno, međutim, ni time se nije ništa postiglo. Umjesto solana ostale su baruštine u kojima su se i dalje legli komarci. Stanje je postalo neizdrživo i mnogi stanovnici su vidjeli spas u iseljavanju iz grada. Učinio je to i otočki knez 1450. godine, koji se nezvanično presio u Cres u kojem je od tada stalno u njemu boravio, nazivajući se i dalje osorskim knezom. Tako je bilo i s biskupima koji su također više boravili u Cresu nego u Osoru. Iz Osora su se zbog malarije također iselile skoro sve plemićke familije.
Takvo stanje je dovelo skoro do nestanka Osora. Iseljavanje stanovništva odrazilo se i na njegov ukupan život. Od 15. stoljeća grad je skoro pust, a od 16. stoljeća to je grad mrtvih. Tri četvrtine kuća su prazne. Ruševine crkava, samostana i palača se ne popravljaju i sve se više urušavaju. Zaprijetila je opasnost da grad sasvim ostane bez stanovnika. Gradsko vijeće je bilo primorano da poziva ljude sa strane da se nasele i dopune gradsko stanovništvo. Godine 1655. donijeta je odluka da se doseljenici oslobode svake tlake i poreza za narednih pet godina. Nudile su im se besplatno kuće ili uz simboličnu cijenu. Onaj tko je želio sagraditi kuću, dobivao je plac besplatno itd.
Ni to, međutim, nije pomoglo da se spriječi propadanje Osora. Jedan službeni opis grada iz 1695. godine, unesen u općinske knjige, najbolje oslikava kako je Osor izgledao u to vrijeme: "Grad bez stanovnika, tu su samo leševi. Grad lišen svoje stare slave koji samo gorko podsjeća u svojoj nesreći. Kamo god pođeš gradom, svuda tuga i žalost, ne možeš ništa drugo vidjeti do ruševina. Ne može se ništa drugo sresti do prizora smrti i propadanja..." Jedan drugi izvještaj iz polovice 18. stoljeća kaže da je u to doba u Osoru bilo više napuštenih kuća i ruševina nego stanovnika.
Uporedo s tom nesrećom grad je doživljavao i prirodne nesreće. Nekoliko puta rušili su ga potresi. Jedan izvještaj iz 1511. godine opisuje jedan od njih: "... i tada na 26. dan marča mnogi i velik truz bi u vrime večernje (mise). I velika čkoda bi učinjena od nega v mnozih mestih a ljudi bihu kako maneni od straha i ja. I tada bih pri Osoru v Bijari i tako tresiše Bog onim otokom kako bi tresal jednim šmurićem".
Slijedi: Problem pitke vode na Cresu i Lošinju u prošlosti
